El trío británico conformado por Wayne Rooney, Michael Carrick y Ashley Young falló penales por el United para que el Middlesbrough ganara 3-1 en la tanda luego de que el juego terminara empatado sin goles después del tiempo extra.
La recompensa del Middlesbrough por ganar en el Old Trafford será recibir a Everton en cuartos de final dentro de un mes.
La vergonzosa derrota del United sucede un día después de que el Arsenal fuera eliminado por el Sheffield de segunda división y el Chelsea fuera superado por Stoke.
Por otro lado, Juergen Klopp finalmente festejó su primera victoria como técnico del Liverpool después de tres empates, y su nuevo equipo avanzó a cuartos tras superar a Bournemouth 1-0 el miércoles.
Nathaniel Clyne anotó en el primer tiempo para dar al Liverpool el triunfo y un duelo con su ex equipo Southampton en la siguiente ronda. Maya Yoshida y Graziano Pelle dieron el pase al Southampton con una victoria de 2-1 sobre el Aston Villa.
El líder de la Liga Premier, Manchester City, goleó 5-1 a Crystal Palace con tantos de Wilfried Bony, Kevin De Bruyne, Kelechi Iheanacho, Yaya Toure y el español “Manu” García.
Stoke recibe a Sheffield en el otro duelo de cuartos de final.